来源：RodrigoRuano.Prenatalregenerativefetoscopicinterventionsforcongenitalanomalies.BMJ;:m
整理：出生缺陷咨询工作站
时间：年6月19日
引言早期诊断的进展让宫内治疗成为可能。1首要目标是实现在分娩前的胎儿矫正，由此可避免疾病的发展。其结果振奋人心。事实上，未经治疗的先天畸形与高死亡率和发病率相关。宫内干预旨在避免围产期死亡。1
宫内干预可解决危及婴儿生命的先天性膈疝（CDH）、下尿路阻塞（LUTO）以及脊柱裂。本综述总结了20多年的证据。日益增加的胎儿治疗经验旨在恢复胎儿器官结构和功能，同时改善产后结果，并且为把再生医学范围扩大至临床适用的产前干预组合疗法提供基础。
胎儿手术已从开放性子宫切开术发展到胎儿微创镜技术，其目的在于改良产妇和胎儿的结局。13
学界认为胎儿内窥镜手术或胎镜手术的侵入性要小于开放性胎儿手术和子宫切开术。其目的在于依靠先天矫正愈合或再分化过程，通过再生（修复）胎儿畸形器官，以此来提高胎儿存活率，同时减少胎儿发病率。这一概念在胎儿内窥气管阻塞（FETO）治疗先天性膈疝（CDH）、胎儿干预治疗下尿路阻塞（LUTO）、脊柱裂胎儿镜修复术中得到阐释。本文分三篇介绍这三种胎儿外科手术。
胎儿膀胱镜检查术治疗下尿路阻塞下尿路梗阻的定义和发病规律
研究人员将胎儿下尿路阻塞（LUTO）定义为先天性肾流出道畸形，导致膀胱出口梗阻，在每10万名活产婴儿中累及2-3名新生儿。然而，在考虑选择性终止和宫内胎儿死亡时，产前LUTO的发生率可能会高得多。
下尿路阻塞（LUTO）是泌尿通道畸形的异类组，每种症状都有不同的患病率和/或性别倾向。它可以是一种孤立缺陷（孤立的LUTO），也可以伴有其他先天畸形（复杂LUTO），其中包括染色体、心脏、直肠、脑/脊柱或骨骼畸形。后尿道瓣膜是LUTO（63%）最常见病因。较不常见的原因包括尿道闭锁、尿道狭窄、梅干腹综合征、“不明原因的”LUTO（比例分别为9.9%、7%、2.5%、17.6%）。先前研究也表明，诊断时胎龄与较少见病因的LUTO高患病率之间存在关联，比如尿道闭锁。LUTO病因分类不仅给出了具体的患病率和结局数据，而且还具有关于生存率的预后意义。此外，广泛见于LUTO的表征可能代表流出道阻塞的严重程度差异（膀胱出口完全梗阻vs部分梗阻）。
下尿路阻塞（LUTO）的高发病率和高死亡率主要由于肾损伤并发症、羊水过少、肺发育不全。LUTO在小儿终末期肾衰竭中占15%到20%，在小儿肾移植中占10%到60%。死亡率尽管各不相同，但可高达80%至90%。116
下尿路阻塞胎儿患儿的产前诊断与预后下尿路阻塞（LUTO）产前检测和预后有助于潜在父母接受正确的产前咨询以及正确选择候选胎儿以开展治疗。胎儿解剖超声筛查促进了LUTO产前检查。根据一项大规模群体研究，在为期14年的研究中，LUTO产前检出率从33%上升至62%。全面胎儿解剖检查也可保证排除复杂的LUTO，这在所有病例中大约占20%。110因此，根据最初的表征或临床怀疑，胎儿超声心动图、遗传咨询、绒毛膜绒毛取样、或羊膜穿刺术均为考察LUTO的必要组件。
根据两项大型LUTO群体系列，LUTO的超声诊断灵敏度在50%到59%之间，110但例如肾高回声等某些超声参数的灵敏度高达95%。LUTO超声检查结果包括羊水过少（或无羊水），其定义为羊水指数小于5cm或最大垂直羊水池小于2cm、膀胱扩张伴膀胱壁增厚、“关键孔”征、输尿管扩张、肾盂积水、肾高回声、肾皮质下囊肿、或肾发育不良（图3A）。
根据一项回顾性队列研究，膀胱扩张（灵敏度，96.8%，P0.）和膀胱壁增厚（灵敏度，93.5%，P0.）是LUTO的最佳超声指标。胎儿超声也可用于预LUTO胎儿患儿的结局。针对LUTO胎儿患儿产前超声准确性开展的一项系统综述显示，以下超声参数在预测预后方面具有很高灵敏度和特异性：羊水过少、肾皮质外观、LUTO早期诊断（在妊娠期24周前）。肾皮质外观最能预测产后肾功能（灵敏度0.57（95%置信区间0.37-0.76）；特异性0.84（95%置信区间0.71-0.94）；曲线下面积0.78）。产前超声也有助于排除其他胎儿畸形症状。但是，仅靠超声并无法对LUTO给出明确的诊断结果或预后。
胎儿尿液生化检测是LUTO研究的另一个组件，可用于估计胎儿肾功能。它包括胎儿尿液取样、尿液分析、尿液电解质水平解读。根据对24例LUTO患而开展的前瞻性队列研究（和26项对照），正常胎儿对照组的尿电解质随胎龄增加而下降，尿肌酐则升高（可能是由于胎儿肾系统正常成熟所致）。相反较之于对照组，罹患肾发育不良或无肾发育不良的LUTO患儿电解质水平在统计学上显著更高。此外，肾发育不良LUTO胎儿患儿尿电解质和p2微球蛋白水平较高。当尿液渗透压mOsm/L、钠含量mEq/L、氯含量90mEq/L、p2-微球蛋白含量6mg/L时，研究人员则认为尿液生化反应参考范围“有利”，因此适合胎儿手术。129130然而，文献中的报道则相互矛盾。一项元分析表明，胎儿尿生化检测结果在预测产后肾功能方面的灵敏度和特异性较低。相反，一项对72例巨大膀胱症胎儿患儿开展的回顾性研究显示，胎儿尿电解质与产后肾结局之间具有显著的统计学相关性。因此，使用胎儿尿生化技术评估胎儿肾功能应考虑三大因素：（1）现有证据大多基于评估妊娠中期胎儿尿液生化结果的研究；（2）胎儿尿液生化检查结果只是胎儿肾功能的“快照”，这意味着诸多因素影响着产前和产后肾功能；（3）胎儿尿液生化检查结果只是胎儿综合评估的一部分，应与胎儿肾脏显像一起解释疾病严重性的恰当分期。-
正确的产前检测和下尿路阻塞（LUTO）预后对选择恰当的胎儿干预候选者以优化围产期结局至关重要。为此，研究人员提议用产前超声、胎儿尿液生化检查结果、临床参数开展标准化检测的产前LUTO诊断可以提高LUTO的预后。-一项回顾性研究133描述了与产后生存率相关的产前LUTO分期系统，并且根据疾病严重程度提议行胎儿干预（表2）。
针对例接受保守治疗的LUTO患儿开展的大型回顾性研究也证实了类似结果。研究人员目前正在研究一种结合特定超声检查结果、临床参数、胎儿尿液生化反应的临床评分系统。
胎儿干预治疗下尿路阻塞胎儿干预的主要目的是预防严重肺发育不全和终末期肾病（LUTO二期）。胎儿膀胱穿刺术可在超声引导下采集胎儿尿液。为了更好反映肾功能，研究人员最好每隔24-48小时（以避免重复采集静止尿样）便做一次连续尿检（样本多达三份）。研究人员可根据适当的风险分层和疾病预后，考虑依照LUTO的严重程度行胎儿干预（表2）。
膀胱羊膜分流膀胱羊膜分流（AS）旨在借助膀胱导管为膀胱持续减压，从而在妊娠期间持续开展膀胱引流。经皮膀胱羊膜分流和保守治疗胎儿下尿路梗阻（PLUTO）的随机对照试验评估了VAS治疗LUTO的有效性。本试验比较了16例接受VAS治疗的患儿和15例接受保守治疗的患儿，其结果表明接受VAS治疗的新生儿存活率明显提高，达到28天（相对风险3.2，95%置信区间1.06-9.62；P=0.03）。然而，该研究未能表明1-2岁小儿发病率长期降低，此外，由于招募情况不佳，试验提前停止。LUTO调查研究的稳健标准化可潜在地解决招募不足问题，并且有助于分层管理，以便在日后的前瞻性LUTO试验中准确评估胎儿干预结果。
图3ALUTO胎儿患儿在妊娠22周时伴有肺发育不全、双侧输尿管积水、肾盂积水的图例
表2根据疾病严重程度划分的产前LUTO分期和胎儿干预措施133
一项包括例接受VAS（和组对照）治疗的LUTO患儿的元分析发现，VAS与较高围产期生存率相关（57.1%的患儿接受VAS治疗，而38.8%的患儿接受保守治疗，P0.01）。然而，较之于对照组，治疗组在6-12个月生存率、2年生存率、或产后肾功能方面无显著差异。我们的方案是考察胎儿VAS对II期（预防重度肺发育不全和终末期肾病）和III期LUTO（预防严重肺发育不全，作为肾透析/移植的桥梁）的益处。
胎儿膀胱镜检查术胎儿膀胱镜检查术包括（借助胎儿镜）直接观察尿液流出道，实行病因诊断和针对LUTO的特殊治疗133--（图3B）。（在超声指导下）将胎儿镜置于膀胱出口内，后尿道瓣膜（PUV）是泌尿道阻塞的最常见病因，可采用激光烧灼封堵膜予以治疗。
胎儿膀胱镜检查术仍处于研究中，但初步结果乐观。根据一项针对评价胎儿膀胱镜术作为LUTO诊断和疗法的非随机试验系统综述，正确诊断LUTO病因的灵敏度为%。与保守治疗相比，胎儿膀胱镜检查术与较高的围产期生存率相关（比值比20.51（95%置信区间3.87-.69））。一项比较VAS、膀胱镜、保守疗法的多中心研究表明，虽然VAS和胎儿膀胱镜术改善了6个月生存率，但只有胎儿膀胱镜术能显著改善产后肾功能（绝对风险降低2.66（95%置信区间1.25-5.70）），这可能与更好地患者选择有关。然而，胎儿膀胱镜术检查是一项有挑战的手术，其中部分技术限制条件会导致泌尿道瘘管（约占病例的10%）、平均孕周为34.6±2.5周（范围在28-37周之间）的早产等一些并发症。泌尿道瘘管通常是由器械弯曲不充分、胎动、外科医生经验不足所致。胎儿膀胱镜检查术优于VAS的长期效益尚待确定，因此有必要改良仪器和技术。我们团队目前正在考察对II期LUTO行胎儿膀胱镜检查术的益处、安全性、风险（临川试验政府标识符：NCT）。
连续羊膜腔灌注术根据我们的方案，连续羊膜腔灌注术包括反复输注无菌温盐水或乳酸林格液以恢复羊水，这指示了自发或胎儿AS后（在三期LUTO）的四期LUTO。它旨在预防严重肺发育不全和围产期死亡，作为产后透析和肾移植的桥梁。然而，由于通常无法针对2岁以下儿童行肾移植术，因此其益处和安全性仍存在伦理和临床问题。因此，连续羊膜腔灌注术仍处于考察之中，研究人员正在开展临床试验。
一些调查人员建议治疗一期下尿路阻塞（LUTO）（羊水量正常）。然而，该建议存在争议，因为这些新生儿通常没有严重的肺发育不全症状，也没有进展到终末期肾病。没有证据表明，胎儿干预可预防这些新生儿的肾损伤；胎儿干预与产科并发症有关。
产前再生疗法治疗下尿路阻塞我们已提出下尿路阻塞（LUTO）产前再生疗法的新概念。5LUTO的“再生预防法”包括为保护器官发育而开展可能的胎儿肾功能修复。
图3B超声引导下胎儿膀胱镜检查术图示
VAS和胎儿膀胱镜术能对LUTO胎儿患儿尿路进行减压，恢复羊水容量，因此可能促进更好的胎儿肺和肾发育。这可以被视作再生医学的一种形式。5这些疗法与连续羊膜腔灌注术一道为肺部提供缓解，并且可能通过未知机制促进肺部的适当发育。
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