方法
年8月至年3月在日本东京KotoToyosu医院进行了这项前瞻性、非盲、随机对照试验，通过了伦理委员会（14T:昭和大学KotoToyosu医院伦理委员会，东京）批准并在UMIN临床试验注册中心登记注册（UMIN）。纳入标准为：性别不限，20岁或以上，ASA分级I或II级，以及在静脉镇静下的择期牙科手术。排除标准为：对本研究所用药物过敏或精神状态改变者。根据这项研究的纳入和排除标准和口腔颌面外科手术的时间表，两名口腔外科医生中的一位要求符合条件的患者参与他在门诊的这项临床研究。其中一位负责镇静的医生在他的门诊询问合格的患者对参加临床试验的兴趣，并记录在病历中。一名负责镇静的作者，确认纳入的资格，并在获得每位参与者的书面知情同意后将他们纳入研究。本研究的风险除了低氧血症和其他心肺并发症外，也包括患者对鼻咽管的不耐受和轻微鼻出血。在开始招募病人之前，主要研究者（Y.K.）使用Mersennetwister生成了一个随机数字表。麻醉护理者不知道随机数字表顺序。为了减少潜在的偏差，在研究期间，预先确定的随机分配顺序被严格应用于所有同意此研究的患者，并在数据收集结束时，由另一名调查员确认执行情况。将患者随机分为对照组和鼻咽管组，对照组为正常镇静组，鼻咽管组在镇静期间插入小直径鼻咽管（经润滑内径为4mm的软硅胶管）。随机分组的目的是将患者按1:1的比例分配，而不进行阻断或分层。麻醉医师在镇静前即刻揭晓受试者的入组情况。受试者的准备与测量受试者到达口腔颌面外科门诊后，麻醉护理人员按照指示评估患者的一般情况、禁食禁饮时间以及提示阻塞性睡眠呼吸暂停的临床症状，包括STOP-BANG问卷。在镇静诱导之前，给每个患者进行常规监护，包括便携式睡眠呼吸暂停监护仪、脑电监护仪、心电图、无创血压、脉搏血氧饱和度等（图1）。睡眠呼吸暂停监测仪通过测量鼻导管内鼻腔的压力评估鼻气流、通过胸壁的呼吸运动评估呼吸困难程度、通过脉搏血氧饱和度评估动脉血氧分压。除了Ramsey镇静评分外，还通过便携式脑电图监护仪测量三个额叶脑电图通道和颏下肌电活动来评估意识。本研究中，Ramsey评分在2到4之间被认为是一个合适的镇静水平。两组均以3L/min的流速通过另一鼻导管给予补充氧气。鼻腔内同时插入鼻压管和鼻氧管，鼻呼吸时呼吸困难情况并没有增加。麻醉医师通过静脉注射咪达唑仑（1至3mg）和丙泊酚（5至10mg）进行清醒镇静，然后持续泵入丙泊酚（1至3mg·kg-1·h-1）。在常规独立监测的基础上，由四名牙科麻醉医师中的一名进行镇静，他们都具有多例涉及牙科镇静的经验。对于被分配到鼻咽管组的患者，在镇静期间小心地将小直径鼻导管插入鼻腔，使远端达到悬雍垂下方约5mm（图1）。整个鼻咽管都在鼻子里，鼻咽管的入口位于鼻子入口下面3至5毫米处，在鼻腔压力套管和鼻管之间形成一个空间，同时在鼻柱上挂上一根弯曲的金属丝，防止鼻咽管移动。当达到目标镇静水平（Ramsey评分在2到4之间）时，外科医生用2%利多卡因进行局部麻醉。当手术完成，结束丙泊酚输注后，测量停止，取下鼻咽管。患者被送到苏醒室，直到完全清醒，麻醉医生对其进行评估后才能离开。患者在苏醒室意识恢复后，对镇静质量进行问卷调查，（1）满意，（2）一般（3）不满意。异常呼吸指数的定义（主要结果变量）为了验证这些假设，便携式睡眠呼吸暂停监护仪根据异常呼吸的五个特征预先确定了异常呼吸：（1）阻塞性或中枢性，（2）呼吸暂停或低通气，（3）有或没有氧饱和度降低，（4）有或没有不规则呼吸，（5）呼吸过缓或呼吸急促。呼吸暂停导致上呼吸道阻塞，此时的低通气使鼻腔压力信号变平，表明吸气流量受限。由于给氧和口腔手术中水对呼吸的影响，本研究中呼吸暂停和低通气的定义与睡眠时呼吸异常评分推荐值不同。呼吸暂停定义为鼻压停止变化超过10秒。低通气定义是指鼻压振幅降低50%以上超过10秒。氧饱和度降低是指SpO2降低2%以上超过10秒。不规则呼吸定义为在呼吸暂停或低通气后，鼻压信号频率（呼吸频率）和振幅波动超过2倍。这种不规则的呼吸被认为是由口腔内的水刺激喉部和随后的咳嗽反射引起的。当呼吸频率每分钟小于10或大于30次时定义为呼吸G过缓或呼吸急促。异常呼吸指数（主要结果变量）以手术期间每小时异常呼吸次数计算，用于研究假设的统计学分析。所有的数据分析都是由主要研究者在分组被盲地情况下进行的。样本量之前没有研究比较两组之间的主要结果（异常呼吸指数）。在我们对10例镇静患者的预试验中，总异常呼吸指数、低氧饱和度异常呼吸指数和非低氧饱和的异常呼吸指数分别为每小时37.1±29.5、12.0±12.7和25.1±17.3（平均值±标准差）。为了检验主要假设，我们预期低氧饱和和非低氧饱和的异常呼吸指数之间有每小时13次的差异，为了检验次要假设，我们预计对照组和鼻咽管组的总异常呼吸指数相差25次每小时。假设α=0.05和β=0.8，分别以16名对照组和23名受试者，计算出用于检验主要假设和次要假设的适当样本量，然后我们将总样本量设置为46名受试者。数据分析对基线变量进行统计分析，对连续变量使用均值和SDs。使用Fisher精确检验或卡方检验对计数资料进行比较，使用t检验对连续变量进行比较。采用秩和检验比较两组间的呼吸变量。采用秩和检验评估组内呼吸变量的变化。采用Wilcoxon符号秩和检验，比较对照组非饱和异常呼吸指数和非饱和异常呼吸指数，评价原假设。Mann-Whitney秩和检验通过比较对照组和鼻咽组之间的异常呼吸指数来评估第二假设。所有数值均表示为平均值±标准差或中位数[第一四分位数，第三四分位数]。所有统计分析均使用SAS软件版本9.4（SASInstitute）和SigmaPlot12.0（美国Systat软件公司）进行。所有P值均为双侧，P0.05被认为具有统计学意义。结果
参与者特征本试验的CONSORT流程图如图2所示，本研究最初有62名患者同意在静脉镇静下进行牙科手术，最终有46名患者于年8月至年3月同意参与本研究，24例随机分为对照组，其余22例分为鼻咽管组。由于测量失败，一名对照组患者和一名鼻咽管组患者被排除在外。鼻咽管组中的另一名患者因鼻咽管引起的持续性呕吐反射而被排除在外。共有43名患者完成了本次研究（对照组：n=23，鼻咽管组：n=20）。患者人口统计学变量和阻塞性睡眠呼吸暂停的预测因素如表1所示。大多数患者相对年轻，不肥胖，阻塞性睡眠呼吸暂停的可能性较低。两组之间的人口统计学变量没有显著差异。镇静和牙科手术的临床过程表2显示了镇静和手术的结果。所有择期的牙科手术（拔牙：n=40，根尖切除：n=2，种植牙手术：n=1）均成功完成，无明显不良事件。室内麻醉护理人员在手术过程中没有发现任何呼吸异常的情况。事实上，本研究中没有患者的血氧饱和度低于90%。然而，对照组4例，鼻咽管组5例，均显示镇静深度超过目标镇静水平。鼻咽管组1例鼻咽管插入困难。在调查问卷中，这个患者给的镇静质量“一般”，但其余42名患者对镇静质量评定为“满意”。牙科手术镇静期间的典型异常呼吸典型异常呼吸实例如图3和图4所示。阻塞性呼吸暂停表现为呼吸暂停期间存在用力呼吸和扁平的鼻压描记图（图3）。低通气表现为鼻压改变的存在和受限。值得注意的是，尽管有长时间的呼吸暂停和低通气，血氧饱和度仍保持在98%以上。很明显，在呼吸暂停导致呼吸不规则和心动过速后，在呼吸恢复时出现一阵咳嗽。重复性周期性阻塞性呼吸不足是镇静期间另一种常见的呼吸异常表现形式，与睡眠呼吸紊乱患者相似（图4）。初步假设的结果：对照组的氧饱和度降低与非氧饱和度降低的异常呼吸指数在异常呼吸模式的五个预先确定的特征中，本研究未观察到呼吸过缓和呼吸急促，因此使用异常呼吸模式的其他四个特征对其进行分类和分析（表3）。图5和图6显示了对照组异常呼吸的四个特征发生的频率和持续时间。在对照组中，包括所有呼吸异常模式在内的呼吸异常指数中位数为每小时48.0[33.8，64.4]，23名患者中有20名（87%）的呼吸异常指数超过每小时30次，这与严重阻塞性睡眠呼吸暂停的频率相对应。所有患者的异常呼吸持续时间也不尽相同，范围是10秒到2分钟，（平均持续时间：24.3[17.6,34.3]s）。大多数呼吸暂停和低通气持续时间不到1分钟（异常呼吸指数每小时：43.2[31.3，60.9]，中位持续时间：19.9[16.4，22.1]s），呼吸暂停和低通气持续时间超过1分钟的次数较少（异常呼吸指数每小时：2.4[0，6.0]，中位持续时间：80[70.3，.9]s）。非低氧饱和度的异常呼吸指数更为常见（35.2[20.6，48.0]vs.7.2[4.1，18.5]，差异：25.1[95%CI，13.8~36.4]，P0.），表明了单独使用脉搏血氧测定法监测异常呼吸事件的难度。非低氧饱和的异常呼吸比低氧饱和的异常呼吸持续时间短（18.4[16.3,24.1]vs.30.0[23.0,45.0]s，差异：10.4[95%CI，2.7~18.1]，P=0.）。阻塞性异常呼吸发作比中枢性异常呼吸发作更频繁（P0.），持续时间更长（P=0.）。异常呼吸发作的频率（P=0.）和持续时间（P=0.）与低血氧时异常呼吸发作无明显差异。接近一半的异常呼吸事件之后是不规则呼吸。而没有呼吸暂停或低通气发生的单独不规则呼吸发生率较低（2.3[0，4.0]对24.0[12.0，44.4]/h:P0.）。有趣的是，在伴有低氧饱和的阻塞性呼吸暂停患者中不规则呼吸明显更为常见（2.0[0，6.9]比0[0，0.6]，P=0.）。第二个假设的结果：鼻咽管对牙科镇静期间异常呼吸的影响图7显示了在牙科手术镇静期间，对照组和鼻咽管组在异常呼吸方面的比较。所有呼吸异常发作的频率，包括呼吸暂停和低通气呼吸（48.0[33.8，64.4]对50.5[36.4，63.9]/h，差异：–2.0[95%可信区间，–15.2至11.2]，P=0.时间（P=0.），两组之间差异无显著性差异。然而，鼻咽管组的低通气呼吸指数明显高于对照组（33.9[26.9,43.4]vs.30.0[10.8,36.0]/h，差异：13.1[95%CI，5.3~21.8]，P=0.），差异有统计学意义。而呼吸暂停指数两组之间差异无明显统计学意义，尽管鼻咽管组呼吸暂停指数较低。鼻咽管的有无，呼吸暂停和低通气的频率变化存在统计学意义的交互作用（P=0.）。讨论
我们成功地描述了牙科手术镇静期间的异常呼吸特征，发现（1）在牙科手术镇静期间，患者出现多达50次/h的异常呼吸事件；（2）大多数异常呼吸事件是非低氧性阻塞性呼吸暂停或低通气；（3）鼻咽管置入对呼吸异常的影响有限。牙科手术镇静期间呼吸异常的本质及可能机制在没有临床症状的非肥胖中年人中，出现提示为阻塞性睡眠呼吸暂停现象的呼吸暂停和低通气的频繁性是非常令人惊讶的。这表明在牙科手术中使用镇静剂可能会诱发异常呼吸模式。据报道，本研究中使用的镇静剂可选择性地降低上气道扩张肌的活性，因此，镇静剂本身应使患者易受咽部阻塞的影响。然而以往的镇静药物诱导后的内窥镜手术从未报道过患者群体对咽部阻塞有如此高的易感性。此外，深度镇静只发生在20%的参与者中，大多数受试者的目标意识镇静水平（Ramsey评分在2到4分之间）都得到了成功的维持。因此，不能用镇静过量来解释这项研究的结果。我们怀疑牙科手术中咽部塌陷的增加可能是本研究呼吸异常的机制。首先，手术性质要求更大的张口度。张口增加了腭后气道的塌陷，这是鼻呼吸路线的一部分，事实上限制了通过鼻子的最大吸气流量。外科医生的首选体位-颈弯曲和头向下，进一步增加咽部塌陷。其次，因为镇静时的吞咽反射被抑制，为冷却旋转钻头和清洁牙齿而注射的水经常积聚在口腔中，可能阻塞口腔呼吸路径。因此，病人只能通过已经因张口而变窄的鼻道呼吸，进一步增加了由于咽部阻塞引起的呼吸暂停和低通气的机会。在阻塞性呼吸暂停和低通气结束时，口腔和鼻腔的呼吸通道都被开放以恢复呼吸。如果在镇静期间发生口鼻呼吸，可能会增加喉部刺激和肺部吸入的机会。事实上，有报告说，在静脉镇静的牙科治疗中，口咽积水减弱了咳嗽反射。因此，以呼吸暂停、低通气等不规则呼吸为特征的异常呼吸模式是气道维持和气道保护机制相互作用的结果。鼻咽管在牙科镇静中改善呼吸的作用虽然我们发现在这项研究中使用的鼻咽管降低了异常呼吸的严重程度，但没有改变总的异常呼吸发生频率，这提示了在牙科镇静中气道阻塞可能发生在咽部而不是喉部气道，也提示了鼻咽管在牙科手术镇静时维持气道开放的临床作用是有限的。最近一项荟萃分析证实了鼻咽管对阻塞性睡眠呼吸暂停的有效性，但必须注意的是本研究中使用的鼻咽管内径为4mm，比通常用于无意识受试者的内径要小得多。我们认为小的直径并不是限制鼻气道有效性的原因，因为有研究显示3-4mm内径的鼻咽管可以使睡眠障碍呼吸减少50%以上，另外有研究提示在麻醉状态下维持自主呼吸的成人受试者即使使用4mm直径的导管也能维持正常二氧化碳的稳定呼吸。这些研究都证实了小直径鼻导管的有效性。因此我们认为，本研究中鼻导管未能提高呼吸效率可能不是由于鼻导管直径较小所致，我们不确定导管远端的位置是否合适，以及在整个镇静过程中导管腔是否保持通畅。本研究的临床意义由于我们成功地阐明了牙科手术中镇静期间异常呼吸的性质，本研究的结果具有多种临床意义。首先，需要注意的是，在口腔广泛张开的患者中，鼻压监测能够监测到牙科镇静期间的异常呼吸。如本研究结果所证明，如果仅使用脉搏血氧监测，则很难准确评估被手术单覆盖且远离麻醉医师的患者的呼吸，这种情况在镇静和术后阶段常推荐二氧化碳图来监测有效的呼吸。本研究的结果提高了鼻压力监测的临床实用性，符合美国睡眠医学学会的强烈建议。未来的研究应探讨鼻压力测量在围手术期的临床实用性。第二，我们怀疑，证实异常呼吸的机制和开发单独的异常呼吸监测装置会导致牙科镇静期间死亡率和发病率的降低，因为前面讨论的此操作存在固有的风险。上呼吸道是呼吸系统和气道保护的重要器官，在牙科镇静期间，必须与外科医生共享空间。如果不把口腔和咽腔的空间和功能分开，就不会有根本的解决办法。第三，本研究所研究的对象是健康的和相对年轻的。虽然牙科镇静治疗的死亡率和发病率较低，但有研究发现在牙科镇静治疗过程中更多的受累患者患有肥胖和心血管疾病等共病。本研究中发现的呼吸暂停和低通气会导致更严重的低氧血症，导致有合并症患者的心血管并发症发生率增加。本研究的局限性本研究有几个主要的局限性。首先，本研究对于麻醉医生和患者都是非盲的。由于干预的性质，我们认为在患者不知道的情况下进行鼻咽管治疗是困难的。然而，我们认为，本研究中预先定义的主要结果变量，即异常呼吸指数是一个受开放性偏倚影响最小的安全参数。此外，对数据的盲分析会进一步减少偏差。其次，我们没有在研究前评估呼吸异常的基线。本研究中使用的阻塞性睡眠呼吸暂停的预测因子可能无法准确评估夜间呼吸异常的严重程度，而异常呼吸的严重程度可能与睡眠期间的严重程度有关。第三，因为张口呼吸的存在，单靠鼻压信号监测到的异常呼吸发作次数可能被高估了。呼吸路径对呼吸性质的影响以前在睡眠中的受试者身上有记录，但在牙科镇静期间的患者身上没有记录。尽管张口呼吸在阻塞性睡眠呼吸暂停（占总睡眠时间的70%）患者中很常见，但在睡眠呼吸暂停（占总睡眠时间的2%）患者中，单纯的张口呼吸极为罕见，而单纯的鼻呼吸和口鼻呼吸非常常见。值得注意的是，单纯的张口呼吸和口鼻呼吸是增加呼吸暂停和低通气的独立危险因素。尽管记录了脑电图以评估镇静水平，但数据质量不理想，我们无法对数据进行分析。脑电图质量差似乎是由于牙科钻孔和外科医生手部动作的干扰所致。因此，我们无法将低通气和呼吸暂停事件的发生与镇静深度联系起来。最后，这项研究医院进行，牙科麻醉医师使用了统一的镇静技术。因此，未来应进行多中心研究，包括不同人员采用不同的镇静技术，和非麻醉医生，以归纳本研究的发现。总之，在牙科手术中使用镇静剂的患者经常出现非低氧性阻塞性呼吸暂停/低通气事件，而小直径鼻咽管不能有效治疗。需要进一步的研究来探索镇静期间异常呼吸的机制，并为这种独特的临床情况开发一种有效的治疗方法。头头是道的点评
牙科焦虑症（DentalAnxiety，DA）是一组与牙科诊疗相关的异常心理、生理及行为状态，表现为患者在治疗前、治疗期间的紧张、焦虑、恐惧等与牙科治疗相关的心理状况，不能控制自己的情绪和行为等，严重的甚至影响患者对口腔疾病的治疗意愿。大多数患者的不良感受来源于口腔疾病或治疗过程中的疼痛或恐惧感，此外还包括就医环境、治疗设备的噪音等等。因此在治疗前及治疗过程中，使用镇静麻醉以减轻患者的焦虑紧张情绪对缩短诊疗时间、提高诊疗质量和患者的满意度都会有很大的帮助。目前临床常用的麻醉用药或多或少会导致气道保护性反射（呛咳、吞咽等）的减弱或丧失，自主呼吸节律失常、呼吸减弱甚至暂停，如不加密切监测、不及时发现、不积极处理，可能进展至低氧血症甚至导致严重的并发症。此外口腔手术操作患者的常用体位、术者为涡轮手机降温和牙齿清洁的冲洗液、口腔操作引起的口咽分泌物增加、张口对吞咽和通气的影响等等都是牙科镇静所涉及的风险因素。本研究成功探讨了牙科镇静期间异常呼吸的本质，提出临床常用的脉搏血氧饱和度监测和二氧化碳图形监测对此类患者监护的不足，提出了鼻压力监测的临床实用性，也验证了牙科镇静期间经常发生不能被脉搏氧饱和度监测发现的异常呼吸这一主要假设。研究者在不增加受试者不适和鼻出血的原则上使用小直径鼻咽管（内径3-4mm），以期减少异常呼吸发生的频率，但是结论却是效果有限。上海交通大学医医院以口腔颅颌面外科等学科为特色，麻醉科尤为推荐文章
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